注射劑配制系統(tǒng)

無菌藥品的冷凍干燥、輸液的濃配與稀配、水針劑藥液的配制，以及原料藥結(jié)晶前的原藥和溶媒的配制、滴眼劑的配制、生物制劑、疫苗、血液制品等灌裝前的配制都涉及到藥液的配制操作。它是藥品尤其是無菌制劑生產(chǎn)不可缺少的工序，也是無菌制劑生產(chǎn)的源頭。

注射劑（溶液）的配制是指按工藝規(guī)程要求把各種活性成分、輔料及溶劑進行配制，按順序進行混合并制成批配制溶液，以待進一步灌裝。

2010年版GMP規(guī)范的發(fā)布旨在“大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯的發(fā)生”，保證藥品的“安全、有效、質(zhì)量可控”。根據(jù)ICH Q8中“關(guān)于質(zhì)量源于設計”的理念，質(zhì)量保證措施覆蓋藥品設計和生產(chǎn)全過程，從注射劑生產(chǎn)的步“溶液配制工序”開始，按照GMP規(guī)范的要求設計，可以有效地規(guī)避注射劑配制時潛在的質(zhì)量風險，降低各類異物及微生物對藥品的污染，從而從源頭抓起保障注射劑的質(zhì)量。

一、配制系統(tǒng)組成:

配制容器及攪拌裝置、固液分離過濾裝置、潔凈藥液輸送裝置、計量裝置、輔助裝置組成。配制系統(tǒng)凡與物料接觸的內(nèi)表面均應符合GMP及ASME-BPE要求。

1.1 配制容器及攪拌裝置：配料罐、濃配罐、稀配罐、混合罐、貯液罐、緩沖罐（所有罐體作為衛(wèi)生級容器的設計制造應符合GMP及ASME-BPE-2009標準）；衛(wèi)生型磁力攪拌器。

1.2 固液分離過濾裝置：離心機、預過濾裝置、精過濾裝置、除菌過濾裝置。

1.3 潔凈藥液輸送裝置：泵、閥門、管道、管道配件（凡與物料接觸的內(nèi)表面Ra≤0.4μm或Ra≤0.6μm，無死角、無殘留）。

1.4 計量裝置：液位計、流量計、pH計、壓力計、稱重模塊、濃度傳感器和電導率傳感器，參數(shù)顯示與記錄裝置。

1.5 輔助裝置：

1.5.1 安全裝置、加料裝置、取樣裝置、放料裝置；

1.5.2 工藝（潔凈）壓縮空氣、儀表（控制用）壓縮空氣、氮氣（潔凈）、真空系統(tǒng)（無油）；

1.5.3 自動控制系統(tǒng)；

1.5.4 CIP、SIP系統(tǒng)；

1.5.5冷熱媒介、純化水、注射用水、工業(yè)蒸汽、純蒸汽；

二、配制系統(tǒng)的目的：

2.1 保持藥液的終產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求和企業(yè)內(nèi)控指標。

2.2 采用合適的CIP和SIP方式實現(xiàn)系統(tǒng)的清洗與消毒/滅菌。

2.3 保證初期投資和運行費用的合理匹配。

三、配制過程：

配制可以包括固體活性成分的溶解、簡單的液體混合，還可以包括更為復雜的操作，例如乳化或者脂質(zhì)體的形成，液體制劑以注射用水或適量的有機溶劑作為溶劑。

配制前，應對工藝器皿和包材進行清潔和滅菌，以大程度降低混合操作給后續(xù)工藝帶來的微生物污染和內(nèi)毒素。配制操作要考慮空氣潔凈度的要求和交叉污染的預防。配制的準確性包括組分的準確性、終濃度的準確性和pH值等，必須嚴格執(zhí)行規(guī)范的工藝流程，保證藥液得到充分、均勻的混合。同時，配制全過程應有防污染的措施，并對配制過程進行時限規(guī)定。

注射劑配制過程中，按照批生產(chǎn)記錄對每一工序進行目測控制，確保儀器和過濾器的清洗以及滅菌步驟正確執(zhí)行，標簽正確，而且負責控制的操作人員應在記錄的指定地方簽名。溶劑通常事先按照重量或體積計算后放入配料罐中。當每一個操作步驟完成后，應有操作人員的即時簽名，以確保完成操作步驟。天平或稱量儀器、加熱時間與溫度、F₀值、攪拌速度與時間等任何打印記錄都應附在批生產(chǎn)記錄上。應由操作人進行檢查及復核人監(jiān)測、復核和QA進行確認。將事先稱量的一個批次的原輔料進行投料，同時須對特定參數(shù)、方法和某一時間下的數(shù)據(jù)（如溫度、攪拌時間、攪拌器旋轉(zhuǎn)、壓力反應時間、取樣和測量值）進行復核，以保證生產(chǎn)過程符合質(zhì)量要求。

固體物料在加入配料罐時應大限度地減少產(chǎn)塵。如果成分的流動性和管路直徑允許，可采用真空吸料方式，藥液轉(zhuǎn)移所用的衛(wèi)生泵應能耐受高溫滅菌。當管路傳輸藥液時，由于可能存在的密封問題和顆粒物脫落，宜采用過濾后的氮氣或壓縮空氣進行壓料。在藥液配制過程中，所有設備和工器具準備充分、標識正確并清楚、重要的是設備功能可靠，如果出現(xiàn)故障，應有清潔且經(jīng)消毒的可替換設備并要求撰寫“程序偏差”報告。在生產(chǎn)過程中，設備故障處理所耗費的時間較長，以致批生產(chǎn)的操作時間無法滿足預定的時間要求。

四、配制工藝：

注射劑分為可終滅菌和不可終滅菌兩大類?！吨袊幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版附錄1無菌藥品規(guī)定：“對于可終滅菌產(chǎn)品，產(chǎn)品的配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 環(huán)境至少為D級；對于不可終滅菌產(chǎn)品，灌裝前可除菌過濾的藥液、產(chǎn)品的配制與過濾環(huán)境至少為：C級。”

4.1 可終滅菌注射劑常用的配制流程為：

4.1.1 檢查所有要求的設備（稱量和檢測儀器）、容器和起始物料是否齊全且符合規(guī)定要求；

4.1.2 檢查所有溶劑供應，檢查所有中間控制實驗室數(shù)據(jù)；

4.1.3 投入起始物料，確認標簽或名稱無誤，確保投料順序正確，投料完全；

4.1.4 調(diào)至設定溫度，保證溶解持續(xù)時間，完全溶解；

4.1.5 中控實驗室數(shù)據(jù)完整，根據(jù)中控實驗數(shù)添加調(diào)節(jié)pH、密度、含量等指標用的成分;

4.1.6 進行過濾，過濾后進行過濾器完整性測試；

4.1.7 計算收率。

4.2 不可終滅菌的小容量注射劑多采用0.22μm除菌過濾作為終滅菌措施。生產(chǎn)過程中質(zhì)量風險比可終滅菌產(chǎn)品大，其常用的配制流程為以下步驟：

4.2.1 檢查已滅菌配件的包裝完整，不要接觸與產(chǎn)品接觸的表面，須用已滅菌的工器具與產(chǎn)品表面進行接觸；

4.2.2 在使用后0.22μm孔徑的除菌過濾器，須進行過濾器的完整性測試；

4.2.3 檢查所有要求的設備（稱量和監(jiān)測儀器）、容器和起始物料是否齊全，且符合規(guī)定要求；

4.2.4 溶劑準備，檢查所有中控實驗室數(shù)據(jù)；確認標簽或名稱無誤，投入起始物料，確保投順序正確，投料完全；

4.2.5 調(diào)至設定溫度，攪拌并保證原料完全溶解；

4.2.6 中控實驗室數(shù)據(jù)完整，如必要，添加調(diào)節(jié)PH、密度、含量等指標用的附加劑；

4.2.7 微生物污染水平在合格范圍，除菌過濾器前端藥液的微生物負荷不高于10cfu /100ml;

4.2.8 將C級潔凈區(qū)的容器內(nèi)藥液通過檢測的0.22μm孔徑除菌過濾器過濾至儲存容器內(nèi)（連接程序應在A級潔凈環(huán)境、層流下進行），儲存容器若有呼吸器，且呼吸器應在A級環(huán)境保護之下；藥液轉(zhuǎn)移完畢，斷開管路，進行0.22μm過濾器的完整性檢測；

4.2.9 計算收率。

典型配制罐圖

4.3 注射劑的配制工藝主要有兩步配制法和一步配制法兩種。

4.3.1 兩步配制法：包含濃配制罐和稀配制罐兩個配料工段。首先，在濃配制罐中加入濃配體積的注射用水，投入原輔料，經(jīng)下置磁力攪拌器攪拌混勻，制成符合要求的濃溶液，加熱至工藝溫度，攪拌溶解后保溫一定的時間，在濃配制中加入一定量的藥用活性炭，放置一定的時間，藥液經(jīng)循環(huán)脫碳過濾，并且經(jīng)預過濾后輸送至稀配制罐中。然后，在稀配制罐中用注射用水攪拌稀釋至全量，測pH值應在合格范圍內(nèi)，如果超出范圍需調(diào)整pH值；檢測各種組分的標示含量，并應在合格范圍內(nèi)。藥液經(jīng)循環(huán)脫碳過濾，并且經(jīng)預過濾、除菌過濾至藥液可見異物合格，并檢測含量、pH值合格后方可灌封。

配制中所有工具應注意處理潔凈，防止污染微生物及熱原；嚴格執(zhí)行雙人復核投料制度，防止差錯，保證含量準確；所用各種原輔料必須經(jīng)化驗合格后，方可投料。所有組分含量必須合格，雜質(zhì)項應符合相應的質(zhì)量標準。注射液中樹脂、鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì)在水中呈膠體狀態(tài)，很難凝聚或沉淀，從而導致澄清度不合格。配成濃溶液時可采用變溫法解決澄清度問題，經(jīng)加熱處理（115℃，30min或115℃，15?20min)能破壞高分子雜質(zhì)的膠體狀態(tài)并使之凝聚，再經(jīng)低溫冷藏一段時間，降低其動力學穩(wěn)定性，使之沉淀析出，然后通過過濾可除去雜質(zhì)。當原料性質(zhì)不同導致溶解度有差異時，可分別進行溶解后再混合，后加溶劑進行定容。

兩步配制法適用于原料質(zhì)量一般、劑量較大的注射劑配制，如硫酸鎂注射液、氨茶堿注射液等。不過，該工藝也有其缺點，例如，活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液后不易濾除、活性炭的使用易污染潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)等。

4.3.2 一步配制法：只需稀配制罐配制工段，將原料加入所需的溶劑中，一次配成注射劑所需的濃度。該法常用于原料質(zhì)量較好、劑量較小的注射劑配制，如維生素B12注射液等。采用一步配制法的前提是原料已采用可靠的去除細菌內(nèi)毒素污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結(jié)晶，使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中，配制投料過程應通過收集核對物料標簽等措施進行投料復核，保證原輔料按要求加入?！吨袊幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版附錄1 無菌藥品第九十一條規(guī)定：“對可終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代終滅菌工藝，如果藥品不能在其終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm(或更小）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內(nèi)，由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。”

細菌的繁殖會隨著時間推移而增長，以注射劑產(chǎn)品中的細菌為例，時間越久，藥液中的細菌總數(shù)越多，產(chǎn)品發(fā)生微生物污染的風險也會隨之增加。

因此，《中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版附錄1 無菌藥品第五十八條規(guī)定：“應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間，應建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下的時限控制標準。

注射劑灌裝時間相對較長，為降低終料液的微生物和熱原負荷，可將配制后的料液一次性、快速過濾至等體積的緩沖罐中。緩沖罐可實現(xiàn)藥液微生物負荷指標的取樣監(jiān)控。緩沖罐內(nèi)的料液經(jīng)終端除菌過濾后輸送至灌裝機進行灌裝。結(jié)合企業(yè)的質(zhì)量控制要求，緩沖罐可設計為控制微生物負荷的藥液儲罐，也可設計為藥液無菌罐。

五、過濾工藝

過濾是保證注射液澄清度、無熱原與無菌性的重要操作，一般分為預過濾和精濾。當藥液中沉淀物較多時（特別是添加活性炭處理的藥液），須先進行預過濾后才能進行精濾，以免沉淀物堵塞精過濾器濾膜。常用于預過濾的濾材有濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布和尼龍布等。助濾劑具有多孔性和不可壓縮性，可阻止沉淀物接觸并堵塞過濾介質(zhì)，如紙漿、硅藻土、滑石粉和活性炭等均是常用的助濾劑。

5.1 常用的過濾器：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、鈦棒過濾器和板框壓濾機。常用的精過濾器有垂熔玻璃漏斗和以各類微孔濾膜為介質(zhì)的膜過濾方式。常用規(guī)格有1.0μm、0.8μm、0.45μm等膜。

5.1.1 板框壓濾機只適用于預過濾，常用于過濾黏性、顆粒較大的浸出液，一般采用濾紙和綢布等濾材。砂濾棒適用于大規(guī)模生產(chǎn)的預過濾。垂熔玻璃濾器包括垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃棒，號數(shù)越大，則孔徑越小。垂熔玻璃濾器具有化學穩(wěn)定性強、無脫落、無吸附、易于清洗和可以熱壓滅菌等優(yōu)點，但其價格相對較高且易破碎。垂熔玻璃濾器中G3為常壓過濾；G4為加壓或減壓過濾；G6為除菌過濾，該過濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液浸泡處理。中國GMP2010年版要求藥液在精濾前后，好在密閉環(huán)境下進行灌裝封口。因此，開放式的垂熔玻璃漏斗在注射劑生產(chǎn)過程中的應用已越來越少。

5.1.2 鈦棒過濾器有鈦濾棒與鈦濾片兩種，它是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成過濾元件。鈦棒過濾器抗熱性能好、強度大、質(zhì)量輕且過濾阻力小，其過濾孔徑一般在1μm以上，多用于注射劑配制過程中的活性炭過濾。活性炭為細微黑色顆粒，處理不當將導致產(chǎn)品的澄清度不合格，使用鈦棒過濾器去除活性炭時，推薦采用循環(huán)脫碳法，該法能有效保證活性炭粉末在燒結(jié)鈦棒上形成致密的過濾層，而不會發(fā)生活性炭泄露問題。

5.1.3 不銹鋼燒結(jié)網(wǎng)是一種應用廣泛的標準結(jié)構(gòu)燒結(jié)網(wǎng)，它是將五層不銹鋼絲網(wǎng)按順序疊放在一起并經(jīng)過真空燒結(jié)而成的一種新型過濾材料。該材料具有過濾精度穩(wěn)定、強度高和易于反清洗等特性。不銹鋼燒結(jié)網(wǎng)具有極高的機械強度和耐壓強度，加工、焊接與組裝性能良好，使用方便，選用316L材質(zhì)，耐腐蝕性和耐熱性均非常良好，可用于-200?480℃的溫度及酸堿環(huán)境的過濾。不銹鋼燒結(jié)網(wǎng)具有表層過濾結(jié)構(gòu)，其逆流清洗效果佳，可反復使用，壽命長，過濾精度一般在0.5-50μm。

5.1.4 微孔膜濾器主要用于精濾或無菌過濾。微孔濾膜過濾器孔徑為0.025-14μm其特點為孔徑小、均勻、截留能力強、過濾面積較大、濾阻小和濾速快。微孔膜濾器不影響藥液pH值、吸附少、不產(chǎn)生交叉污染，但易于阻塞。常見的微孔濾膜有醋酸纖維與硝酸纖維混合脂膜、聚四氟乙烯膜、尼龍膜、聚偏氟乙烯膜和聚醚砜膜等。

5.2 除菌過濾：

除菌過濾是指從液體中分離除了病毒以外的所有微生物的過程。除菌過濾器必須截留所有在料液中的微生物，而不影響產(chǎn)品質(zhì)量。一種普遍采用的方法是將組分溶于溶劑（如注射用水）制成溶液，再將溶液通過0.22μm除菌過濾器進行過濾，此方法適用于水溶性好但穩(wěn)定性較差的組分；另一種操作方法是將濾液進行無菌結(jié)晶、沉淀（或凍干）并制成無菌粉末，該方法的處理和操作比較復雜，因此，在生產(chǎn)中污染的風險也比較高。

5.3 除菌過濾應用：

除菌過濾廣泛應用于終滅菌產(chǎn)品和不可終滅菌產(chǎn)品。兩種應用的目的不同，對于不可終滅菌產(chǎn)品，除菌過濾屬于藥典規(guī)定的滅菌措施，必須保證過濾后的藥液不含任何活的微生物；對于可終滅菌產(chǎn)品，可采用除菌過濾與濕熱滅菌組合的方式進行終滅菌處理，經(jīng)過除菌過濾后的料液再進行濕熱滅菌，其微生物風險將得到有效保證，同時，過濾還可去除料液中的一些顆粒物雜質(zhì)。

5.4終滅菌藥品生產(chǎn)過程示意圖：

5.5不可終滅菌藥品生產(chǎn)過程示意圖（免洗膠塞、免洗免滅菌鋁蓋）：

5.6 注射劑的除菌過濾工藝可分為序列過濾法（Serial filtration)、冗余過濾法(Redundant filtration)和雙重過濾法(Double filtration)三種。

（a）序列過濾法：由預過濾器和除菌過濾器組成，多用于可終滅菌注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。預過濾器的主要功能是控制藥液的微生物負荷，以保護除菌過濾器。預過濾器通常為表面過濾器，采用聚丙稀等材質(zhì)加工制得，過濾孔徑通常有0.3μm；0.45μm和0.65μm等多個規(guī)格。除菌過濾器也稱終端過濾器，常用材質(zhì)為PVDF、PES和尼龍等，過濾孔徑通常為0.22μm過濾器組使用后，只需要檢測0.22μm除菌過濾器的完整性。

（b）冗余過濾法：由兩個0.22μm除菌過濾器串聯(lián)組成，多用于不可終滅菌注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。前端的過濾器為冗余過濾器，它是后端除菌級過濾器的“候補”，避免終端過濾器完整性失敗導致的整批產(chǎn)品損失。在過濾器組使用后，只有終端過濾器完整性檢測失敗，才需要檢測冗余過濾器的完整性。

（c）雙重過濾法：也是由兩個0.22μm除菌過濾器串聯(lián)組成，多用于不可終滅菌注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。兩個除菌過濾器共同發(fā)揮除菌作用，以提高濾出液的無菌保障水平。過濾器組使用后，兩個過濾器均需進行完整性檢測。

在注射劑的生產(chǎn)過程中，為了有效評估除菌效果，掌握滅菌前產(chǎn)品的污染水平是十分重要的。對于過濾除菌而言，必須在申請文件中注明過濾之前容許的微生物污染水平的大值。大多數(shù)情況下，藥品中可以接受的水平為10cfu/100ml。如果待過濾的藥液達不到上述要求，有必要利用細菌截留過濾器進行預過濾，以達到足夠低的微生物污染水平。除了微生物數(shù)量的評估外，還應對微生物的種類

進行評估，以確定是否可以使用B.diminuta細菌作為微生物挑戰(zhàn)試驗的指示劑。

《中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版附錄1 無菌藥品第九十二條規(guī)定：與其他滅菌方法相比，除菌過濾的風險大。因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液，終的除菌過濾器應盡可能接近灌裝點。

配制系統(tǒng)的在線清洗（CIP）技術(shù)

在線清洗（Clean in place，CIP) 也稱原位清洗，是指不拆卸設備且在密閉的條件下采用循環(huán)清洗模式將設備清洗干凈的方法，它屬于典型的TCAC清洗設備，同時也是一種優(yōu)化清洗管理技術(shù)。

溫度（Temperature)、機械作用( Mechanical action )、化學作用( Chemical action) 和時間(Time)是清洗過程中的四個基本要素，在清洗技術(shù)領域稱為TCAC模型。

溫度是指清洗用水與清洗液所需的溫度，清洗溫度與污物的類型和黏固程度有關(guān)；機械作用主要通過流速、流量和壓力來實現(xiàn)；化學作用與選擇的清洗劑類型和濃度有關(guān)；時間是指與被清洗表面的充分接觸與作用時間。為實現(xiàn)設備的有效清洗，上述四要素相互影響且互為補充，當某一個要素不足時，可通過增強其他要素的形式加以彌補。TACA理論從基本原理角度介紹了設備表面清洗的影響因素，對于復雜的制藥配制系統(tǒng)，除了溫度、化學作用、機械作用和時間四個因素外，死角、坡度、表面粗糙度等因素對整個系統(tǒng)的清洗效果、成本和運行費用均有較大影響。

一、清洗系統(tǒng)

清洗系統(tǒng)由清洗介質(zhì)、污物和被清洗物三部分組成。清洗介質(zhì)是指水或以水為溶劑的清洗劑，如純化水、注射用水、堿液和酸液等。污物是希望從被清洗物表面去除的異物，包括有機物、無機物和微生物等。被清洗物是指待清洗的對象，如配制罐體、輸送泵和管閥件等。清洗的基本原理是指向被清洗物的表面污物施加熱能、機械能和化學能，通過溶解作用、熱作用、機械作用、界面活性作用和化學作用等機制的相互作用，在一定時間內(nèi)實現(xiàn)被清洗物的有效清洗。

二、工作原理

在線清洗系統(tǒng)的工作原理主要是根據(jù)設置好的程序，由CIP系統(tǒng)自動配制清洗液，經(jīng)氣動控制閥與CIP供給泵、CIP回流泵等組件來完成清洗液的輸送及回流，采用加熱、單通路清洗、循環(huán)清洗和回收等多個步驟組成完善的清洗過程。通過流量、壓力、電導率、溫度和酸堿濃度等參數(shù)的設定實現(xiàn)自動在線清洗。              

CIP系統(tǒng)可以對每一步清洗程序的時間、流量、電導率、濃度等關(guān)鍵參數(shù)進行檢測和打印記錄，同時能確保清洗液溫度和濃度在相應清洗過程中自動恒定。系統(tǒng)的清洗終點由在線電導率傳感器進行自動判斷。

三、在線清洗系統(tǒng)的主要特點包括如下內(nèi)容：

3.1 模塊化設計，安裝、維護和調(diào)試方便快捷，可實現(xiàn)工廠驗收測試。

3.2 自動判斷清洗終點，清洗時間可調(diào)，節(jié)省清洗用水。

3.3 采用清洗劑循環(huán)清洗方式，節(jié)省清洗劑，環(huán)保節(jié)能。

3.4 清洗結(jié)果重復性好，有效避免了批次間的交叉污染。

3.5 全自動操作，節(jié)省勞動力，降低操作失誤，有利于生產(chǎn)計劃合理化，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。 

3.6 可實現(xiàn)在線清洗，被清洗設備無須拆卸，安全可靠。

3.7 程序中的設定參數(shù)可調(diào)，便于性能確認的執(zhí)行與運行成本的優(yōu)化。

3.8 完全符合GMP的要求，實現(xiàn)清洗工序的驗證。

四、在線清洗系統(tǒng)分類：

在線清洗系統(tǒng)分為開放式CIP系統(tǒng)和循環(huán)式CIP系統(tǒng)。

4.1開放式CIP屬于比較簡單的原位清洗系統(tǒng)，主要用于清洗任務相對簡單的制藥配制系統(tǒng)，例如可終滅菌的大輸液配制系統(tǒng)、水針配制系統(tǒng)等。開放式CIP的清洗用水通常會直接取自于制藥用水循環(huán)管網(wǎng)，采用噴淋方式實現(xiàn)罐體內(nèi)表面的清洗，清洗后殘液依靠重力直接排放或自吸泵排放，排放管網(wǎng)上可安裝取樣閥或電導率傳感器進行清洗終點的判斷；如果配制罐體需要堿液等清洗劑清洗，可在配制罐體中直接配制清洗劑，并利用藥液輸送管網(wǎng)實現(xiàn)配制罐體的自身循環(huán)清洗。與循環(huán)式CIP相比，開放式CIP的大優(yōu)勢為節(jié)省了CIP工作站，但同樣實現(xiàn)了在線清洗功能。

4.2循環(huán)式CIP采用閉式循環(huán)清洗的方式實現(xiàn)在線清洗功能，主要用于清洗任務相對復雜、生產(chǎn)操作更苛刻的制藥配制系統(tǒng)，例如生物制藥配制系統(tǒng)、中藥注射劑配制系統(tǒng)和凍干配制系統(tǒng)等。

循環(huán)式CIP主要由CIP工作站（也稱為CIP SKID)、CIP供給管網(wǎng)、被清洗單元和CIP回流管網(wǎng)等四部分組成。

閉式循環(huán)CIP清洗系統(tǒng)圖:

4.2.1 CIP工作站。是一套固定的在線清洗裝置，它是整個在線清洗系統(tǒng)的核心。CIP工作站采用觸摸操作模式，可自動調(diào)節(jié)清洗時間、清洗劑濃度、清洗溫度、清洗流速等參數(shù)，所有操作均可記錄在案，便于認證。清洗劑濃度、CIP流量、CIP壓力、終淋水電導率、清洗劑溫度和清洗時間等均是CIP工作中需打印記錄的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

4.2.2 CIP供給管網(wǎng)是指從CIP工作站出口到被清洗單元之間的管道、管件、閥門、轉(zhuǎn)換板及其控制組件等。CIP供給管網(wǎng)單元的主要功能是將清洗溶液從CIP工作站輸送到被清洗單元。

4.2.3 被清洗單元。是指CIP工作站的清洗目標，同一臺CIP工作站的清洗目標往往不止一個，因此，如何控制CIP供給管網(wǎng)的流量、流速和死角是在線清洗的設計要點。對配制系統(tǒng)而言，被清洗單元是指制藥配制工藝生產(chǎn)中的核心組成部分，主要包括配制罐和藥液輸送管網(wǎng)兩部分。配制罐包含移動罐、發(fā)酵罐、反應罐、培養(yǎng)基配制罐、緩沖液配制罐、濃配罐、稀配罐和各種無菌儲罐等，同時還包括工藝生產(chǎn)、清洗和消毒所需的罐體附件，如人孔、視鏡燈、取樣閥、攪拌器、噴淋器、液位傳感器、溫度傳感器、壓力傳感器、安全爆破片和呼吸器等；藥液輸送管網(wǎng)包括用于藥液輸送和過濾的管道、管件、閥門、鈦棒過濾器、微孔膜筒式過濾器和藥液輸送泵等。

4.2.4 CIP回流管網(wǎng)是指從被清洗單元到CIP工作站之間的CIP回流泵、管道、管件、閥門、轉(zhuǎn)換板及其控制組件等。CIP回流管網(wǎng)單元的主要功能是將清洗后的回流液從被清洗單元輸送到CIP工作站。根據(jù)清洗工藝的不同，輸送到CIP站的回流液會被直接排放（例如預沖洗水）、循環(huán)回流（例如清洗劑）或者回收使用（例如終淋水）。一般情況下，CIP回流泵的安裝位置以靠近被清洗單元為宜，根據(jù)實際需求，在某些特定工況下，也可將CIP回流泵集成在CIP工作站的分配框架中。

五、清洗流程

常規(guī)的清洗流程主要分為“ 三步法” 清洗和“ 五步法” 清洗兩大類。

5.1 “三步法”清洗主要包含預沖洗、清洗劑清洗和終淋等3個步驟，主要適用于只需要一種清洗劑的清洗工況。

5.2 “五步法”清洗主要包含預沖洗、清洗劑清洗1、沖洗、清洗劑清洗2和終淋等5個步驟，主要適用于需要多種清洗劑的清洗工況。

每生產(chǎn)批次結(jié)束后，制藥配制系統(tǒng)可進行在線清洗。清洗對象主要包括罐體（攪拌槳葉、投料管、取樣閥等）及其配件的閥門、管道管件、衛(wèi)生泵、過濾器套筒等。企業(yè)在選擇清洗流程時，需完全考慮清洗對象的理化性質(zhì)。CIP系統(tǒng)的正確設計對制藥配制系統(tǒng)成功與否，至關(guān)重要。

消毒滅菌技術(shù)(含SIP)

在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，消毒滅菌技術(shù)是控制微生物指標基本、重要的技術(shù)。制藥配制系統(tǒng)在清洗后，還應采取合適的微生物抑制手段并進行定期消毒或滅菌，以保證系統(tǒng)中微生物滿足藥典與生產(chǎn)質(zhì)量指標要求。消毒（Sanitation)與滅菌（Sterilization)是兩種快速降低制藥配制系統(tǒng)微生物負荷的手段。

消毒是指用物理或化學方法殺滅或清除傳播媒介上的病原微生物，使其達到無害化。通常是指殺死病原微生物的繁殖體，但不能破壞其芽孢，所以消毒是不徹底的，不能代替滅菌。

滅菌是指以化學劑或物理方法消滅所有活的微生物，包括所有細菌的繁殖體、芽孢、真菌及病毒，從而達到完全無菌的過程。制藥行業(yè)將百萬分之一微生物污染率作為滅菌產(chǎn)品“無菌”的相對標準，它和蒸汽滅菌后產(chǎn)品中微生物存活的概率為10^-6 (即產(chǎn)品的無菌保證水平為6)是同一標準的不同表示法。

一、滅菌的法規(guī)要求

滅菌與藥典:《中國藥典》2010年版在附錄X Ⅶ滅菌法中規(guī)定：無菌物品是指物品中不含任何活的微生物。常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法?？筛鶕?jù)被滅菌物品的特性采用一種或多種方法組合滅菌。只要物品允許，應盡可能選用終滅菌法滅菌；若物品不適合采用終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生產(chǎn)工藝達到無菌保證要求；只要可能，應對不可終滅菌的物品做補充性滅菌處理（如:流通蒸汽消毒）。

在滅菌程序的驗證中，盡管可通過滅菌過程某些參數(shù)的監(jiān)控來評估滅菌效果，但生物指示劑的被殺滅程度是評價一個滅菌程序有效性的、直觀的指標。生物指示劑是一類特殊的活微生物制品，可用于確認滅菌設備的性能、滅菌程序的驗證、生產(chǎn)過程滅菌效果的監(jiān)控等。用于滅菌驗證中的生物指示劑一般是細菌的孢子。

二、滅菌與GMP

采用安全、可靠的清洗技術(shù)去除制藥配制系統(tǒng)中的殘留物至關(guān)重要，它是預防藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染為關(guān)鍵的手段之一。制藥配制系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)過程中為關(guān)鍵的工藝系統(tǒng)，該系統(tǒng)直接接觸終產(chǎn)品，屬于直接影響系統(tǒng)，除必須遵循GMP的相關(guān)規(guī)定之外，制藥配制系統(tǒng)還應符合驗證的相關(guān)原則。中國GMP對設備消毒與滅菌的要求可參見《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）》的相關(guān)條款，具體如下：

“第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。”

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》附錄1 無菌藥品規(guī)定：

“第四條無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用終滅菌工藝的為終滅菌產(chǎn)品；

部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為不可終滅菌產(chǎn)品。

第五十七條應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾） 的間隔時間。應當根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

第五十八條應當根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應當監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。

第五十九條無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌，并通過雙門滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其他方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應當避免引入污染。

第六十一條無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行終滅菌，終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL)不得高于10^-6 。采用濕熱滅菌方法進行終滅菌的，通常標準滅菌時間的F₀值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。

第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經(jīng)過驗證。

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。

第六十四條應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證的記錄。

第六十五條所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。

第六十六條應當通過驗證確認滅菌設備的腔室內(nèi)的待滅菌產(chǎn)品和物品裝載方式。

第六十七條應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八條應當有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其他裝載設備）產(chǎn)品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶來加以區(qū)分。

第六十九條每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。

第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：

( 一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間- 溫度曲線。采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖

譜進行對照。

( 二） 可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。

( 三） 應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

( 四）應當有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體） 應當經(jīng)過滅菌或除菌處理。

第七十一條濕熱滅菌應當符合以下要求：

( 一） 濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。

( 二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質(zhì)充分接觸。

第七十二條干熱滅菌符合以下要求：

( 一） 干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應當循環(huán)并保持正壓， 阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經(jīng)過完整性測試。 

( 二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。

( 三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室的內(nèi)外壓差應當有記錄。

第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求：

( 一） 經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關(guān)要求。

( 二）輻射滅菌工藝應當經(jīng)過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。

( 三）輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。

( 四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。

( 五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。

( 六）應當在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。

( 七）輻射滅菌應當有記錄。

第七十四條環(huán)氧乙烷滅菌應當符合以下要求：

( 一）環(huán)氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關(guān)要求。

( 二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，而且針對不同產(chǎn)品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產(chǎn)物降至設定的合格限度。

( 三）應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。

( 四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。

( 五）每次滅菌時，應當將適當?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應當納入相應的批記錄。

( 六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。

( 七）滅菌后的物品應當存放在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。

第七十五條不可終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應當符合以下要求：

(一）可終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代終滅菌工藝。如果藥品不能在其終包裝容器中滅菌，可用0.22µm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。

( 二）應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

( 三）除菌過濾器使用后，必須采用適當?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

( 四）過濾除菌工藝應當經(jīng)過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應當歸入批記錄。

( 五）同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應當經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。

三、滅菌的基本原理

制藥配制系統(tǒng)的微生物污染分為外源性微生物污染和內(nèi)源性微生物污染。

原輔料與制藥用水是制藥配制系統(tǒng)中主要的外源性微生物污染源。原輔料與制藥用水的質(zhì)量至少必須符合《中國藥典》的有關(guān)質(zhì)量標準，其他潛在的外源性微生物污染有：配制管道系統(tǒng)形成負壓并倒吸臟空氣，罐體呼吸器濾膜破損，在污染的排水口處形成倒吸等。對制藥配制系統(tǒng)的設計和維修保養(yǎng)應予足夠重視，以大限度地減少外源性微生物污染。

單元操作可能是內(nèi)源性微生物污染的主要根源。原輔料與制藥用水中的微生物可吸著在罐體內(nèi)壁、管道內(nèi)壁以及濾膜等其他單元的運行表面，誘發(fā)生成生物膜。有些微生物為在低營養(yǎng)環(huán)境下生存，以生物膜作為適應性反應。常規(guī)滅菌方法對已形成的生物膜沒有作用。當生物膜中的微生物脫落下來并進入制藥配制系統(tǒng)的其他區(qū)域，在下流可發(fā)生菌落。微生物也可依附在微孔過濾膜上，它是隨后的過濾滅菌工藝的主要污染源。無菌制藥配制系統(tǒng)是內(nèi)源性微生物污染的另一根源，微生物可在管道壁、閥門以及其他區(qū)域形成菌落，并增殖形成生物膜。這樣，生物膜就成為了不斷的微生物污染源。

通常制藥配制系統(tǒng)中的微生物多為革蘭陰性菌和嗜熱菌。內(nèi)毒素為它們釋放出來的代謝物，故控制制藥配制系統(tǒng)中的微生物負荷有助于控制產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素指標。生物膜是微生物相互黏結(jié)并附著在管道表面形成的黏性物質(zhì)，它是復雜和多樣化的活微生物和死微生物的聚集體，包括多糖-蛋白質(zhì)復合物、吸附的有機物以及夾帶的顆粒。生物膜的形成是長期微生物污染繁殖的結(jié)果，一旦形成，很難用常規(guī)加熱、機械或者化學處理方法去除。

掌握制藥配制系統(tǒng)中細菌生長規(guī)律，有助于我們合理確認制藥配制系統(tǒng)的消毒或滅菌周期?？山Y(jié)合統(tǒng)計學的方法，對每套制藥配制系統(tǒng)進行有針對性的科學分析并把握其變化規(guī)律，為實現(xiàn)“質(zhì)量的過程控制”提供科學依據(jù)，我們可通過風險評估手段，結(jié)合系統(tǒng)的微生物水平合理確認消毒或滅菌周期。例如，在生物制藥、血液制品等不可終滅菌的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中，產(chǎn)品的無菌保證取決于整個生產(chǎn)過程，無菌配制系統(tǒng)的微生物負荷控制非常關(guān)鍵，為保證有良好的微生物控制，每批藥品生產(chǎn)后，均會實現(xiàn)及時清洗與滅菌； 

四、死角的影響

死角檢查是系統(tǒng)進行安裝確認時的一項重要內(nèi)容。在制藥配制系統(tǒng)中，死角為微生物繁殖提供了“溫床”，引起微生物或內(nèi)毒素指標超標，導致終成品不符合質(zhì)量要求；死角會導致系統(tǒng)消毒或滅菌不徹底引發(fā)的二次微生物污染。在制藥配制系統(tǒng)中，任何死角的存在均可能導致整個系統(tǒng)的污染。因此，中國GMP2010年版要求“管道的設計和安裝應避免死角、盲管”。

死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路很快能達到預定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角，在流速為0.4ｍ/ｓ和1.2ｍ/ｓ時，支路處始終無法達到預定的消毒溫度，當流速提高到2.0m/s時，除垂直向下的L/D等于4.0的支路能達到消毒溫度外，其他支路處始終無法達到預定的消毒溫度。上述實驗說明：死角是影響支路清洗的主要關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次要關(guān)鍵因素。

雖然GMP法規(guī)并未對死角標準做一個大值的硬性規(guī)定，但基于上述研究結(jié)論，死角的&ldquo;3D&rdquo;規(guī)則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認同和推廣。例如，中國GMP、歐盟GMP和美國FDA c GMP的大多數(shù)企業(yè)均以&ldquo;3D&rdquo;規(guī)則（L<3D)作為安裝確認的死角檢查標準；而在生物發(fā)酵等交叉污染風險更大的制藥配制系統(tǒng)中，ASME BPE標準要求生物制藥企業(yè)以更加嚴格的&ldquo;2D&rdquo;規(guī)則（L<2D)作為死角的安裝確認檢查標準。生物制藥企業(yè)常采用無死角的多通路閥門設計理念來有效杜絕系統(tǒng)交叉污染。同時，世界衛(wèi)生組織在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（WHO GMP)中明文規(guī)定：系統(tǒng)應盡量避免出現(xiàn)大于&ldquo;1.5D&rdquo;的安裝死角。

五、消毒與滅菌法

5.1巴氏消毒法

巴氏消毒法（Pasteurization)也稱低溫消毒法，它是一種殺死各種病原菌的熱處理方法，其對象主要是病原微生物及其他生長態(tài)菌。

巴氏消毒的工作原理是：在一定溫度范圍內(nèi)，溫度越低，細菌繁殖越慢；溫度越高，繁殖越快，但溫度太高，細菌就會死亡。不同的細菌有不同的適宜生長溫度和耐熱、耐冷能力。

巴氏消毒其實就是利用病原體不是很耐熱的特點，用適當?shù)臏囟群捅貢r間處理，將其全部殺滅，但經(jīng)巴氏消毒后，仍保存小部分較耐熱的細菌或細菌芽孢。因此，巴氐消毒不是&ldquo;無菌&rdquo;處理過程。

巴氏消毒的標準工況主要是61.1?62.8℃，30min，71.7℃,l5?30min。目前，該消毒法已得到了廣泛的推廣，其工作溫度和時間也得到了擴展。例如，在制藥行業(yè)，80℃，60?120min的巴氏消毒可用于非無菌產(chǎn)品的制藥配制系統(tǒng)消毒和CIP 工作站的消毒等。選擇巴氏消毒手段的制藥配制系統(tǒng)須采用不銹鋼材質(zhì)進行安裝，其微生物污染水平通常能有效地控制在較低水平。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染，一個設計合理的制藥配制系統(tǒng)，細菌內(nèi)毒素可控制在5 EU/ml的水平。

5.2化學消毒法

化學消毒試劑能夠影響細菌的化學組成、物理結(jié)構(gòu)和生理活動，從而發(fā)揮消毒或滅菌的作用?；瘜W消毒試劑的工作機制主要包括促進菌體蛋白質(zhì)變性或凝固、干擾細菌的酶系統(tǒng)和代謝、損傷細菌的細胞膜、降低細胞表面張力并增加其通透性、胞外液內(nèi)滲并致使細菌破裂等。

化學消毒試劑可分為滅菌劑和消毒劑兩大類，前者可以殺滅包含芽孢、病毒等在內(nèi)的一切活的微生物；后者可殺死微生物的繁殖體，但不能破壞其芽孢。常用的化學消毒試劑包括過氧化物類消毒劑、酚類消毒劑、雙胍類和季銨鹽類消毒劑、醇類消毒劑、含碘消毒劑、含氯消毒劑、醛類消毒劑和環(huán)氧乙烷等。

5.3濕熱滅菌法

濕熱滅菌法屬于熱力滅菌的一種。廣義的濕熱滅菌法是指利用飽和水蒸氣或過熱水進行滅菌的方法，例如純蒸汽滅菌和過熱水滅菌均屬于濕熱滅菌法。藥典認可的濕熱滅菌法特指物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和水蒸氣、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中有效、應用廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。《中國藥典》2010年版規(guī)定：&ldquo;濕熱滅菌條件通常采用121℃、15min, 121℃、30min、 116℃、40min的程序，也可采用其他溫度和時間參數(shù)，但無論采用何種滅菌溫度和時間參數(shù)，都必須證明所采用的滅菌工藝和監(jiān)控措施在日常運行過程中能確保物品滅菌后的SAL<10^&mdash;6&rdquo;。流通蒸汽消毒法雖不能有效殺滅細菌孢子，但可作為不耐熱無菌產(chǎn)品的輔助滅菌手段。

在同樣的溫度下，濕熱的滅菌效果比干熱好，其原因有：

1. 蛋白質(zhì)凝固所需的溫度與其含水量有關(guān)，含水量愈大，發(fā)生凝固所需的溫度愈低。濕熱滅菌的菌體蛋白質(zhì)吸收水分，較同一溫度的干熱空氣中易于凝固。

2. 濕熱滅菌過程中蒸汽放出大量潛熱，加速提高濕度，因而濕熱滅菌比干熱滅菌所需溫度低，如在同一溫度下，則濕熱滅菌所需時間比干熱滅菌短。

3. 濕熱的穿透力比干熱大，使物品深部也能達到滅菌溫度，故濕熱滅菌比干熱滅菌的收效好。

5.3.1濕熱滅菌器分類：

在制藥行業(yè)中，常見濕熱滅菌器包括脈動真空式蒸汽滅菌器、蒸汽-空氣混合滅菌器和過熱水滅菌器等。

(a) 脈動真空式蒸汽滅菌器也稱濕熱滅菌柜或預真空滅菌器，它是藥品生產(chǎn)中應用為廣泛的高壓蒸汽滅菌器，通常由滅菌腔體、密封門、控制系統(tǒng)、管路系統(tǒng)等組成，并連接壓縮空氣、蒸汽/ 純蒸汽、真空泵等。在滅菌階段開始之前通過真空泵或其他系統(tǒng)將空氣從腔室移除，然后通入飽和蒸汽，反復進行真空、通入蒸汽，將空氣徹底置換后進行滅菌。脈動真空式蒸汽滅菌器設有真空系統(tǒng)和空氣過濾系統(tǒng)。滅菌程序由計算機控制完成，腔體內(nèi)冷空氣排除比較徹底，具有滅菌周期短、效率高等特點。脈動真空式蒸汽滅菌器對物品包裝、放置要求較寬，且真空狀態(tài)下物品不易氧化損壞的特點，常用于對空氣難以去除的多孔/堅硬裝載進行滅菌，尤其適用于可以包藏或夾帶空氣的裝載物，比如軟管、過濾器和灌裝機部件。

(b) 蒸汽-空氣混合滅菌器（Steam-air mixture sterilizer, SAM滅菌器）配有滅菌腔體、離心風機、換熱器、隔板，并連接壓縮空氣、蒸汽/ 純蒸汽、真空泵等。當蒸汽進入滅菌柜時，風機將蒸汽和滅菌器內(nèi)的空氣混合并循環(huán)，將產(chǎn)品和空氣同時滅菌。蒸汽中加入空氣，即可產(chǎn)生一個高于一定溫度下飽和蒸汽壓的壓力。與飽和蒸汽滅菌相比，蒸汽-空氣混合滅菌器的熱傳遞速率較低，通常采用風扇來使蒸汽-空氣混合物循環(huán)。蒸汽-空氣混合物程序在滅菌后，可以使用多種方法來冷卻產(chǎn)品。常用的方法是向滅菌器夾套或盤管上通冷卻水，保持空氣循環(huán)冷卻。有些蒸汽-空氣滅菌器通過在產(chǎn)品上方的噴淋冷卻水使其降溫。

(c) 高壓過熱水噴淋滅菌器也稱水浴滅菌柜，它主要是利用過熱循環(huán)水作為滅菌加熱載體，對物品進行過熱水噴淋的滅菌操作。在整個工作過程中，過熱水運行于一個相對封閉的循環(huán)系統(tǒng)，該設備具有熱效高、溫度均勻性、溫度調(diào)控范圍寬等一系列優(yōu)點，并且能有效防止工作過程中的二次污染。

雖然藥典認可的濕熱滅菌法主要適用于制劑、原料、輔料及醫(yī)療器械等物品的滅菌，且必須在滅菌柜內(nèi)進行，但在制藥流體工藝系統(tǒng)中，為控制系統(tǒng)的微生物負荷，純蒸汽滅菌法和過熱水滅菌法得到了廣泛的應用，例如，純蒸汽滅菌常被用于純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、CIP系統(tǒng)和制藥配制系統(tǒng)的周期性滅菌；過熱水滅菌常被用于注射用水系統(tǒng)的周期性滅菌。

5.4干熱滅菌法

干熱滅菌法屬于另外一種熱力滅菌法。它是指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術(shù)，分為火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。

5.4.1 火焰滅菌法是指用火焰直接燒灼的滅菌方法，該方法滅菌迅速、可靠、簡便，適合于耐火焰材料（如金屬、玻璃及瓷器等）物品與用具的滅菌，但不適合藥品的滅菌。

5.4.2 干熱空氣滅菌法是指用高溫干熱空氣滅菌的方法，該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕熱氣體穿透的油脂（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌。

藥典認可的干熱滅菌法是指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。干熱滅菌條件一般為160?170℃120min以上、170?180℃60min以上或250℃45min以上，也可采用其他溫度和時間參數(shù)，但無論采用何種滅菌溫度和時間參數(shù)，都必須證明所采用的滅菌工藝和監(jiān)控措施在日常運行過程中能確保物品滅菌后的SAL<10^-6。采用干熱過度殺滅后的物品一般無須進行滅菌前的污染微生物測定。

5.5 輻射滅菌法

輻射滅菌法是指將物品置于適宜放射源輻射的&upsih;射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進行電離輻射而達到殺滅微生物的方法。本法常用的為⁶⁰CO-&upsih;射線輻射滅菌。醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。

5.6 氣體滅菌法

氣體滅菌法是指用化學消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等。本法適用于在氣體中穩(wěn)定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時，應注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。

5.7 過濾除菌法

過濾除菌法是指利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。常用于氣體、熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。微孔濾膜分親水性和疏水性兩種。濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定。藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22&micro;m。過濾器的孔徑定義來自過濾器對微生物的截留，而非平均孔徑的分布系數(shù)。所以，用于終除菌的過濾器必須選擇具有截留實驗證明的除菌級過濾器。過濾器對濾液的吸附不得影響藥品質(zhì)量，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。過濾器的使用者應了解濾液過濾過程中的析出物性質(zhì)、數(shù)量并評估其毒性影響。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或做在線滅菌。更換品牌和批次時，應先清洗濾器，再更換濾芯或濾膜或直接更換濾器。

5.8 在線滅菌（SIP）

在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，任何接觸產(chǎn)品的設備進行工藝生產(chǎn)并得到清洗后還應得到及時滅菌。從被滅菌物品是否需要轉(zhuǎn)移的角度來看，制藥行業(yè)的滅菌方式可分為離線滅菌和在線滅菌兩大類。離線滅菌是指被滅菌物件必須進行拆卸或轉(zhuǎn)移才能得到有效滅菌的方式；在線滅菌（Sterilization in place, SIP)是指被滅菌設備或系統(tǒng)無須拆卸或僅存在少量拆卸的原位滅菌方式?，F(xiàn)代生物制藥配制系統(tǒng)常采用在線滅菌方式來實現(xiàn)系統(tǒng)的完全滅菌。中國GMP2010年版附錄3 生物制品第二十五條中規(guī)定：&ldquo;管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)；密閉容器(如發(fā)酵罐）的閥門應當能用蒸汽滅菌。&rdquo;與傳統(tǒng)的離線滅菌方法相比，在線滅菌在微生物污染控制、驗證、安全和生產(chǎn)效率等方面的優(yōu)勢都非常顯著。在線滅菌系統(tǒng)的工作原理主要是根據(jù)設置好的程序，自動開啟純蒸汽補氣閥，通過溫度與時間等參數(shù)的設定實現(xiàn)自動在線滅菌。溫度檢測點一般為配制罐體、呼吸器、液體過濾器及管路的末端或低點等。系統(tǒng)可以對每一步滅菌程序的時間、溫度等關(guān)鍵參數(shù)進行曲線監(jiān)測和打印記錄。

系統(tǒng)的滅菌終點由PLC進行自動判斷。

5.8.1在線滅菌系統(tǒng)的主要特點包括如下內(nèi)容：

① 系統(tǒng)無須拆卸，安全節(jié)能。

② 自動判斷滅菌終點，節(jié)省純蒸汽。

③ 滅菌結(jié)果重復性好，有效避免了批次間的交叉污染。

④ 全自動操作，節(jié)省勞動力，降低操作失誤，有利于生產(chǎn)計劃合理化，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。

⑤ 程序中的設定參數(shù)可調(diào)，便于性能確認的執(zhí)行與運行成本的優(yōu)化。

⑥ 完全符合GMP的要求，實現(xiàn)滅菌工序的驗證。

5.8.2純蒸汽滅菌法

在制藥配制系統(tǒng)中，純蒸汽滅菌法是在線滅菌系統(tǒng)的方法。純蒸汽滅菌時，制藥配制系統(tǒng)在進行純蒸汽滅菌時須及時關(guān)閉呼吸器，并在系統(tǒng)的低點安裝疏水器，以實現(xiàn)所有低點的冷凝水均得到及時排放。熱靜力疏水器是用于純蒸汽滅菌時的理想疏水器（圖6.14)。該疏水器采用316L材質(zhì)進行加工，采用衛(wèi)生型卡箍連接方式，有效地保證了在線滅菌系統(tǒng)的無菌性。

空氣會在待滅菌物品的表面形成一層&ldquo;保護膜&rdquo;阻礙飽和蒸汽接觸物品表面。因此，純蒸汽滅菌時一定要盡可能排掉容器內(nèi)的不凝性空氣，否則會大大降低滅菌效果。例如，濕熱滅菌柜在滅菌前會采用脈動真空的方法去除腔室中的不凝性空氣。為方便驗證滅菌過程，可在關(guān)鍵設備或部件處（如罐體、呼吸器、藥液過濾器）安裝溫度傳感器或溫度表進行監(jiān)控，當系統(tǒng)冷點的溫度均達到滅菌溫度時才能開始計時。溫度傳感器一般安裝于疏水器之前，在可能的情況下，在線滅菌截斷閥與疏水器的間距保持在1000mm以上為佳，疏水器與溫度傳感器的間距保持在600mm以上為佳，以免待排放的冷凝水影響溫度監(jiān)測（圖6.15)。

為節(jié)省安裝空間，也可采用特殊設計的疏水裝置來保證冷凝水的及時排除。

任何采用純蒸汽滅菌的流體工藝系統(tǒng)均需確保有100%的可排盡性，以便滅菌過程中的冷凝水能依靠重力及時排放。系統(tǒng)的&ldquo;重力全排盡&rdquo;可通過安裝確認中的坡度檢查予以驗證。絕大多數(shù)制藥配制系統(tǒng)都是采用純蒸汽進行系統(tǒng)的SIP。整個系統(tǒng)的設計和安裝須遵循&ldquo;重力全排盡&rdquo; 原則。ASME BPE標準將流體工藝系統(tǒng)的管道坡度分為GSD0、GSD1、GSD2、GSD3級別。該標準于管道坡度的要求主要包括如下內(nèi)容：對于制藥用水、CIP或制藥配制系統(tǒng)等流體工藝系統(tǒng)，其輸送管道的坡度不應低于GSD2 (相當于1%);對于進入無菌工藝范圍的潔凈氣體系統(tǒng)和排出無菌工藝范圍的廢氣排放系統(tǒng)，其輸送管道的坡度不應低于GSD3 (相當于2% )。制藥配制系統(tǒng)中會涉及變徑的安裝，為保證系統(tǒng)的可排盡性，對于垂直管網(wǎng)，可安裝同心變徑或偏心變徑；對于水平管網(wǎng)，同心變徑會導致冷凝水無法排盡，管網(wǎng)上必須安裝偏心變徑（圖6.16) 。

純蒸汽滅菌時，系統(tǒng)溫度須達到121℃以上，系統(tǒng)處于正壓狀態(tài)，因不同部件的溫度傳導與系統(tǒng)設計和安裝等原因，不同容器或管道間的壓力可能會有所差異。圖6.17(a)為兩個容器或管網(wǎng)共用同一個疏水器，若同時進行滅菌，很可能因為滅菌壓力的不同導致滅菌失敗。因此，當整個配制系統(tǒng)的所有部件同時進行純蒸汽滅菌時，為保證系統(tǒng)滅菌徹底，每個容器底部或每段管道末端均需安裝疏水器[圖6.17(c)]，否則，需采用分時間段的滅菌方式進行[圖6.17(b) ] 。

5.8.3過熱水滅菌法是另外一種常用的在線滅菌方法。但容易發(fā)生&ldquo;汽蝕現(xiàn)象&rdquo;。

配制系統(tǒng)的無菌質(zhì)量保障措施

一、藥液配制時對藥液（物料）造成污染的主要污染源：物料帶入的污染物；設備設施運轉(zhuǎn)時產(chǎn)生的污染物；人為因素帶入的污染物；生產(chǎn)環(huán)境對藥液產(chǎn)生的污染；包裝材料附著帶入的污染物。主要污染物種類可分為不溶性顆粒物（微粒、異物）和各種微生物。

1 物料帶入的污染

如果先加入的固體物料或液體物料處理不正確，均會對藥液產(chǎn)生物理和化學性質(zhì)的污染。

1.1 物理性質(zhì)的污染源

主要指夾帶在固體物料和液體物料中的雜質(zhì)，不溶性微粒、非純正的物質(zhì)，這些異物均應事先挑出來或除去，以保證投入配料罐中物質(zhì)的純正性。

1.2 化學性質(zhì)的污染源

指在藥液配制時使用的各種溶媒試劑，例如：乙醇、丙酮、助溶劑等各類溶劑。CIP工作站使用的清潔劑，此外還有藥物本身的降價物或析出物。

2 設備運轉(zhuǎn)時對藥液產(chǎn)生的污染

配制罐上轉(zhuǎn)動部件磨損落下的微屑，潤滑和密封油脂的泄漏或滲出物，容器內(nèi)表面拋光處理不徹底的粒狀附著物，料液對容器內(nèi)壁腐蝕散落的片（屑）狀物，以及管接件密封圈（墊片）磨損散落的微小顆粒狀物體等。

3 人為因素帶入的污染

操作人員自凈不徹底，從衣服、頭發(fā)、胡須、皮膚散落出的皮屑、毛發(fā)、長短纖維等均為不溶性異物。據(jù)文獻記載及測試，處于A級操作區(qū)的工作人員在進行一系列動作后幾分鐘可使工作人員身邊A級的環(huán)境變?yōu)?/span>C/D級的環(huán)境。

4 包裝材料及工器具帶入的污染其中以碎紙屑（片）、玻璃屑（片）、膠帶片(粒)和木箱碎屑各種各類大小不等的不溶性顆粒為主。

5 操作環(huán)境對藥液配制造成的污染

配制崗位工藝平面布置不合理，凈化空調(diào)（HVAC）功能段配置不合理而引起的交叉污染，或者由于現(xiàn)場管理不當出現(xiàn)塵埃粒子數(shù)超標，氣流方向倒流使生產(chǎn)

環(huán)境的潔凈度降低從而影響潔凈藥液的質(zhì)量。

上述污染為藥液配制時主要的異物來源，有的是外源性的，也有內(nèi)源性的。尤其是不溶性微粒度和飄游于空氣中的微生物也是無菌灌裝崗位產(chǎn)生異物和微生物污染的主要源頭。

二、藥液配制系統(tǒng)防污染無菌質(zhì)量保障措施

    藥液配制系統(tǒng)在設計制造、安裝確認時的防污染措施&ldquo;大限度降低微生物，各種微粒和熱原的污染&rdquo;是藥液配制時必須遵循的基本原則。尤其是對不可終滅菌藥品的配制更應從源頭抓起，防止污染的發(fā)生。

2.1 藥液配制崗位操作環(huán)境的防污染措施：藥液配制操作區(qū)域的環(huán)境&ldquo;應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準&rdquo;，以盡可能降低產(chǎn)品或被處理物料被微粒或微生物污染。

2.1.1依據(jù)2010年版 中國GMP附錄1的相關(guān)規(guī)定，藥液配制及過濾工序的環(huán)境標準參考如表1與表2所示：

表1 加入吸附劑的配制工序

表2 常規(guī)配制工序

2.1.2各種物料、工器具進入藥液配制區(qū)域前均應先除去外包裝，然后自凈干凈經(jīng)過緩沖區(qū)再進入配制區(qū)也是預防污染的有效措施。藥液配制區(qū)域應考慮設置：去外包裝間、稱量間及備料間（中轉(zhuǎn)）以保證不把污染物帶入配料區(qū)，保持配

料區(qū)的整潔、干凈，杜絕外源性污染源。

2.2 藥液配制時設備設施的防污染措施

2.2.1 設備設施的防污染措施（表3）：

2.3 藥液輸送分配系統(tǒng)防污染措施

配制完成后的藥液為潔凈流體。輸送該流體的動力源為壓縮氣體或泵。

2.3.1采用潔凈壓縮氣體作為動力輸送潔凈流體是在配料系統(tǒng)中常采取的方式。這是一種防止可見異物（微粒）污染的好方式。經(jīng)常作為使用，也可使用潔凈壓縮N₂。

2.3.2另一種是選用泵為動力，選用時應注意泵的葉輪結(jié)構(gòu)應易清洗、密封性好、無泄漏、易排盡料液。便于CIP操作，泵內(nèi)不積沉物料，易清空。內(nèi)部無凹縫、無死角，操作穩(wěn)定可靠。

2.4 藥液系統(tǒng)中關(guān)鍵的公用介質(zhì)防污染措施

2.4.1 供給配制使用的公用介質(zhì)有：壓縮空氣、真空、純水、注射用水、純蒸汽、惰性氣體等。凡進入配料罐中的水、汽（氣）均需予于處理，過濾后清除雜質(zhì)和微生物，以潔凈狀態(tài)再進入配料罐。

2.4.2 純水、注射用水（WFI）按GMP規(guī)定的方式處理使用。

2.4.3 壓縮氣體（空氣、惰性氣體）：除水去油經(jīng)0.45 &mu;m過濾后方可使用（必要時經(jīng)0.22 &mu;m過濾）。

2.4.4 用于SIP的純蒸汽，隨用隨產(chǎn)生，并及時排除罐及管道中的冷凝水。

2.4.5用于加熱或冷卻的冷熱媒體，應處于密閉的回路中確保這些熱交換流體不泄漏，不對環(huán)境及藥液產(chǎn)生污染。

2.5配制崗位的其他防污染措施

2.5.1 不可終端滅菌的藥品（液）無菌過濾器按GMP要求應設置兩個串聯(lián)使用。濾芯規(guī)格選用0.22 &mu;m，并進行完整性測試。

2.5.2工藝平面布置方面，無菌過濾后的藥液盡可能布置在靠近灌裝區(qū)，減少輸送的距離。

2.5.3經(jīng)過無菌過濾后的藥液進入灌裝機高位貯罐后，應直接灌裝一般不宜進行循環(huán)。

2.5.4藥液輸送系統(tǒng)應完整密閉。在輸送過程中能維持系統(tǒng)內(nèi)的正壓狀態(tài)，在進行SIP時可以使系統(tǒng)管路中純蒸汽維持一定壓力保障滅菌的可靠性。

2.5.5 采用自動化控制對配制工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行PAT分析。盡量減少人為活動不當產(chǎn)生的偏差或污染，保證配制后的藥液符合預定的質(zhì)量標準。

配制/CIP/SIP系統(tǒng)的驗證

配制/CIP/SIP系統(tǒng)被認為是一套對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的生產(chǎn)系統(tǒng)，因此應當考慮對其進行確認。在考慮對配制系統(tǒng)進行確認時，主要考慮的是其用途，根據(jù)用途的不同，配制系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響也會不同，比如用于不可終滅菌的產(chǎn)品的半成品配制的系統(tǒng)和在生物制品原液生產(chǎn)的上游緩沖液配制的配制系統(tǒng)的關(guān)鍵性就會有些不同。大部分液體制劑在配制時關(guān)注內(nèi)毒素、生物負荷和產(chǎn)品含量( 含均勻性），而上游緩沖液配制時則通常控制溫度、含量（含均勻性），很多生物制品的上游緩沖液也需要考察內(nèi)毒素和生物負荷；同理，對于口服液來說，控制的指標則會大不相同，特別是粘稠液體和混懸劑，混合均勻度則是關(guān)注的主要信息。

一、配制系統(tǒng)類型

二、配制系統(tǒng)確認的內(nèi)容：

2.1 與料液接觸的所有部件的材質(zhì)。

2.2 儀器儀表校驗（初次使用時應對所有儀器儀表校驗，再校驗則根據(jù)風險分析的結(jié)果確定）。

2.3 坡度及排空（包括管道和閥門）。

2.4 控制(PLC或計算機系統(tǒng)）及權(quán)限。

2.5 維修空間（使用情況）。

2.6 培訓（供應商對業(yè)主進行的設備使用和注意事項的培訓，及業(yè)主內(nèi)部相關(guān)文件如偏差、變更、記錄及其他SOP的培訓）。

2.7 相關(guān)文件確認（URS、FS、DS、使用及維護說明書）。

2.8 OQ時應當有使用者自己編寫的操作、清潔和維護保養(yǎng)SOP的初稿。

2.9 PQ時應當有使用者自己編寫的操作、清潔和維護保養(yǎng)SOP的批準版。

三、設計確認

設計確認適用于新的關(guān)鍵設備和系統(tǒng)。對于所有直接影響系統(tǒng)，應該進行設計確認，用以在設計完成后對URS要求進行確認。一份設計審核的報告將以可追溯的URS要求為基礎，檢查設計文件是否滿足URS要求、是否需要確認活動等對設計的執(zhí)行情況形成報告。

配制系統(tǒng)設計確認的目的是確認系統(tǒng)是按照GMP法規(guī)以及客戶要求或采購標準進行設計，并正式授權(quán)相關(guān)的設計文件得以批準并發(fā)布，以用于配制系統(tǒng)的制造。設計確認主要是對配制系統(tǒng)選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過審查確認URS中的各項內(nèi)容得以實施；并考察配制系統(tǒng)是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時設計確認也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于配制系統(tǒng)的制造、安裝和驗證。

以下列出了配制系統(tǒng)的設計確認報告中應該包含的內(nèi)容:

3.1  設計確認需要的文件

3.1.1由質(zhì)量部門批準的設計確認方案。

3.1.2用戶需求說明（URS)。

3.1.3設計資料文件包：包含F(xiàn)DS、P&ID、工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數(shù)手冊、電路圖等。

3.2  設計確認的測試項目

3.2.1設計文件的審核：配制系統(tǒng)的所有設計文件（URS、FDS, P&ID、設備清單、儀表清單等）內(nèi)容是否完整：保證其可用而且是經(jīng)過批準的。

3.2.2 材料和表面粗糙度確認：確認機械部件清單中設計的與產(chǎn)品直接接觸的材料材質(zhì)和表面拋光是否符合URS要求。

3.2.3 儀器儀表確認：確認所配置的儀器儀表符合設計要求，布置合理。設備儀表安裝的位置是否合適，數(shù)量是否足夠。所選擇的儀器儀表具有適當?shù)牧砍?，同時具有適合的精度、線性度等要求。儀器儀表是否具有方便的、衛(wèi)生的聯(lián)結(jié)方式，在聯(lián)結(jié)處不應產(chǎn)生死角等問題。

3.2.4 系統(tǒng)操作性能確認：對配制系統(tǒng)的設計文件和URS中對系統(tǒng)操作性能方面的要求進行比較，確認設備操作性能是否與URS的要求一致。

配制時間包括：對罐體和管道的CIP和SIP時間、配料時間和溶液降溫時間。系統(tǒng)的設計制造是否符合中國GMP 2010年版的規(guī)范要求。外觀是否美觀大方、潔凈光亮，焊縫是否經(jīng)過拋光等。

3.2.5 設計和運行參數(shù)確認：確認配制系統(tǒng)設計/運行參數(shù)與URS要求一致。如設計是否能保證配制重量準確，稱量精度是否不低于千分之三。是能否保證CIP/SIP后配制系統(tǒng)無殘留。能否保證WFI出水溫度達到預設溫度。當停產(chǎn)及SIP時，罐夾套內(nèi)的熱水或冷媒是否能夠全部排凈等。系統(tǒng)對罐體溫度控制系統(tǒng)、料液輸送系統(tǒng)、CIP系統(tǒng)、SIP系統(tǒng)的設計和運行參數(shù)都應該滿足URS的要求。

3.2.6 控制系統(tǒng)確認：控制系統(tǒng)的設計是否符合URS中規(guī)定的使用要求。如權(quán)限管理是否合理，是否有關(guān)鍵參數(shù)的報警，關(guān)鍵參數(shù)數(shù)據(jù)的存儲。

四、調(diào)試

配制系統(tǒng)安裝完成時，應該首先進行調(diào)試，調(diào)試也是需要文件記錄的。調(diào)試通?？梢苑譃楣S驗收測試（FAT)靜態(tài)測試和現(xiàn)場驗收測試（SAT)動態(tài)測試兩個階段。調(diào)試文件通常屬于GEP管理的范疇而不屬于GMP管理的范疇，但是應該按照確認的流程。執(zhí)行首先由質(zhì)量部審批方案，方案中測試的內(nèi)容根據(jù)URS和驗證計劃來編寫。在進行調(diào)試之前，有必要對系統(tǒng)進行一次全面的檢查以確認調(diào)試可以正常進行。如系統(tǒng)是否徹底清洗，管路是否連接完好、固定牢固，電氣連接和儀表氣管連接是否完好，閥門儀表是否有明顯的損壞，管路和部件是否經(jīng)過標識等。

FAT的目的是證實系統(tǒng)及其相關(guān)的組件符合設計標準、合格的圖紙以及工藝和儀表流程圖，設備或系統(tǒng)及其相關(guān)的組件操作是根據(jù)特定的要求來進行的。FAT允許在設備設施運輸之前對系統(tǒng)的故障進行修理，對問題進行解決。另外，工廠調(diào)試也能幫助在設備設施運輸之前確保所有的文件都是有效的。當確認系統(tǒng)機械完工后，用安全和受控的方法給系統(tǒng)供能，啟動系統(tǒng)。依據(jù)所有相關(guān)客戶和供應商的安全步驟進行動態(tài)測試，完成SAT中要求的所有項目。

FAT和SAT的某些測試項目可以在系統(tǒng)的安裝確認和運行確認中引用而不必重復進行測試。同時FAT和SAT中發(fā)現(xiàn)的問題和偏差如果得到妥善解決，將會大大節(jié)約系統(tǒng)驗證花費的時間。所以，好的調(diào)試記錄有利于安裝和運行確認的順利進行。

五、安裝確認（IQ）

配制系統(tǒng)安裝確認的目的是檢查和證明配制系統(tǒng)是按照相應設計文件設計，并按照生產(chǎn)商/供應商提供的安裝手冊的要求進行安裝，各部件安裝正確，能夠滿足GMP法規(guī)的要求。安裝確認將確認支持文件、質(zhì)量文件存在；儀器儀表已經(jīng)過校準，安裝確認檢查的結(jié)果將按照驗證方案的要求進行記錄。

5.1 配制系統(tǒng)安裝確認需要的文件

5.1.1 由質(zhì)量部門批準的安裝確認方案。

5.1.2 竣工文件包。包含工藝流程圖、管道儀表圖、部件清單及參數(shù)手冊、電路圖、材質(zhì)證書、焊接資料、壓力測試及清洗鈍化記錄等。

5.1.3 關(guān)鍵儀表的技術(shù)參數(shù)及校準記錄。

5.1.4 安裝確認中用到的儀表的校準報告。

5.1.5 系統(tǒng)操作維護手冊。

5.1.6 系統(tǒng)調(diào)試記錄，如FAT和SAT記錄。

5.1.7 系統(tǒng)設計確認記錄及偏差報告。

5.2 配制系統(tǒng)安裝確認一般包括如下內(nèi)容。

5.2.1 安裝預確認：檢查配制系統(tǒng)安裝位置是否同竣工版配制系統(tǒng)平面布局圖的要求一致。目測檢查安裝現(xiàn)場是否安全牢固，確認沒有明顯的主要設備部件空缺。檢查管道流體方向以及公用系統(tǒng)管道標識是否正確。目測檢查是否有明顯的儀表和閥門、管路等的破損。目測檢查安裝現(xiàn)場是否有連接在系統(tǒng)中但未連接完全的電纜、管路等。檢查配制系統(tǒng)四周是否有足夠的空間進行操作維修。目測檢查系統(tǒng)表面是否清潔。檢查水平/垂直放置狀況是否符合安裝要求。檢查排水管道能否同地面排水系統(tǒng)對齊。檢查保溫層是否按照供應商提供圖紙進行安裝，安裝情況是否良好等。

5.2.2 竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖或其他圖紙的確認：應檢查竣工版配制系統(tǒng)圖紙與安裝狀態(tài)是否一致。設備、閥門、管道、儀表等按照P&ID安裝。部件、閥門、儀表等按照P&ID正確標識。管道是否已經(jīng)正確標識公用系統(tǒng)的名稱以及流體流向。管道內(nèi)容物名稱和流向是否與P&ID&mdash;致等。

5.2.3 系統(tǒng)部件的確認：首先取得經(jīng)過質(zhì)量部門確認的部件清單。檢查配制系統(tǒng)主要部件的名稱、部件編號、規(guī)格型號、技術(shù)參數(shù)、制造商是否同部件清單一致。檢查濾芯完整性證書。

5.2.4 材料材質(zhì)確認：取得經(jīng)過質(zhì)量部門確認的部件清單和供應商提供的材料材質(zhì)證書，檢查部件的材質(zhì)證書的信息是否滿足部件清單的要求。

5.2.5 表面粗糙度確認：取得經(jīng)過質(zhì)量部門確認的部件清單和供應商提供的材料表面粗糙度證書，檢查部件的材質(zhì)證書的信息是否滿足部件清單的要求。表面粗糙度確認的過程也可以同材質(zhì)確認同時進行。

5.2.6 焊接確認：取得配制系統(tǒng)焊接程序標準作業(yè)指導書、焊縫圖、焊工證及焊機證書、焊接樣記錄、焊接記錄、內(nèi)窺鏡檢查記錄等。確認焊接工作是否按照施工方已經(jīng)批準的焊接規(guī)程由有資質(zhì)的人員進行。確認配制系統(tǒng)的焊接及檢查工作正確記錄、文件齊全。檢查焊接工作是否按照配制系統(tǒng)焊接程序標準作業(yè)指導書進行并記錄。檢查所有焊接文件是否齊全可用；檢查焊接記錄是否包含以下信息：系統(tǒng)名稱/編號、焊縫編號、焊接日期、焊接材料信息、焊接人員簽字、檢查人員的簽字、自動焊機打印條。

5.2.7 儀器儀表校準：系統(tǒng)關(guān)鍵儀表和安裝確認用的儀表是否經(jīng)過校準并在有效期內(nèi)，非關(guān)鍵儀表校準如果沒有在調(diào)試記錄中檢查，那么就在安裝確認中進行檢查。

5.2.8 管路壓力測試、清洗鈍化的確認：壓力測試、清洗鈍化是需要在調(diào)試過程中進行的，安裝確認需對其是否按照操作規(guī)程成功完成并且有文件記錄進行確認。

5.2.9 系統(tǒng)坡度和死角的確認：系統(tǒng)管網(wǎng)的坡度應該保證能在低點排空，根據(jù)軸測圖檢查配制系統(tǒng)的低點是否安裝排放閥。用坡度儀測量水平管路的坡度，將檢查結(jié)果在軸測圖上標出。水平管線有足夠的傾斜度（一般要求>0.5%) 以保證系統(tǒng)的完全排放。死角應該滿足3D或者更高的標準以保證無清洗死角。

5.2.10 潤滑劑的確認：目測判定潤滑劑是否泄漏，確認泄漏后是否可能接觸產(chǎn)品（必要時可拆卸系統(tǒng)），確認配制系統(tǒng)可能接觸產(chǎn)品的潤滑劑是否滿足食品級要求。注：如系統(tǒng)應用磁力攪拌則可以省略此項目。

5.2.11 公用工程的確認：檢查公用系統(tǒng)包括電力連接、壓縮空氣、氮氣、工業(yè)蒸汽、冷卻水系統(tǒng)、供水系統(tǒng)等是否已經(jīng)正確連接和標識，并且其參數(shù)符合設計要求。

5.2.12 自控系統(tǒng)的確認：自控系統(tǒng)的安裝確認請參考自控系統(tǒng)驗證，一般包括硬件部件的檢查、電路圖的檢查、輸入輸出的檢查等。

六、運行確認（OQ）

配制系統(tǒng)進行運行確認的目的是通過記錄在案的測試，確定配制系統(tǒng)所有主要組件按照設計在已定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常使用、穩(wěn)定可靠，能夠滿足GMP 法規(guī)的要求。運行確認的測試和檢查的結(jié)果應該按照配制系統(tǒng)的運行確認方案進行記錄。

6.1 配制系統(tǒng)運行確認需要的文件

6.1.1 由質(zhì)量部門批準的運行確認方案。

6.1.2 供應商提供的功能設計說明、系統(tǒng)操作維護手冊。

6.1.3 系統(tǒng)操作維護標準規(guī)程。

6.1.4 系統(tǒng)設計確認記錄及偏差報告、系統(tǒng)安裝確認記錄及偏差報告。

6.2 配制系統(tǒng)運行確認一般包括以下內(nèi)容

6.2.1 系統(tǒng)標準操作規(guī)程的確認：系統(tǒng)標準操作規(guī)程（包含使用、維護和消毒標準操作規(guī)程）在運行確認開始時應具備草稿，在運行確認過程中審核其準確性、適用性，對不準確和不適用的地方應進行修改。

6.2.2 檢測儀器的校準：對OQ測試中需要使用的測試儀器進行檢查，確認測試儀器在校準有效期內(nèi)。

6.2.3 過濾器完整性確認：確認配制系統(tǒng)的過濾器完整性測試合格。

6.2.4 操作順序確認： 根據(jù)操作手冊描述操作方法運行系統(tǒng)，執(zhí)行一個操作周期。通過觀察控制系統(tǒng)顯示狀態(tài)或在線儀表指示確認每個運行階段的運行狀態(tài)。確認配制系統(tǒng)按照配制系統(tǒng)操作手冊描述順序操作，配制系統(tǒng)運行正常，同配制系統(tǒng)操作手冊描述結(jié)果一致。

6.2.5 斷電再恢復確認：確認配制系統(tǒng)正常運行時如果斷電將停止運行。確認配制系統(tǒng)斷電后再送電將不再自動運行。確認配制系統(tǒng)斷電后，再送電后是否處于待機狀態(tài)。確認斷電期間設定參數(shù)沒有丟失。

6.2.6 自控系統(tǒng)的確認：配制系統(tǒng)中的自控系統(tǒng)的運行確認可參考自控系統(tǒng)驗證，一般包括以下內(nèi)容。

a .系統(tǒng)訪問權(quán)限。檢查不同等級用戶密碼可靠性和相應的等級的操作權(quán)限是否符合設計要求。

b .人機界面顯示導航確認。確認人機界面顯示信息符合軟件設計標準。確認所有導航界面均存在，且畫面顯示、操作及導航切換均正確。

c .報警測試。系統(tǒng)的關(guān)鍵報警是否能夠正確觸發(fā)，其產(chǎn)生的行動和結(jié)果和設計文件一致。尤其注意公用系統(tǒng)失效的報警和行動。

d .連鎖確認。確認連鎖功能與功能設計相符，其產(chǎn)生的行動和結(jié)果和設計文件一致。

6.2.7 CIP系統(tǒng)運行確認：確認CIP系統(tǒng)能正常運行。確認噴淋球噴淋液體能覆蓋罐內(nèi)的所有表面?？梢圆捎煤它S素測試的方法來驗證。

6.2.8 SIP系統(tǒng)運行確認：運行SIP程序，檢查SIP程序運行情況及過程中的保溫和降溫情況。記錄SIP溫度變化的情況，確認SIP系統(tǒng)運行情況正常，確認SIP升溫及降溫的情況正常。

6.2.9 系統(tǒng)密封性確認：確認系統(tǒng)密封性符合要求。測試方法為首先向罐內(nèi)充入氮氣并保壓一段時間。向夾套內(nèi)注入滿容積的一定壓力的純化水，然后關(guān)閉所有的密封接口及閥門，保持壓力一段時間。確認壓降在可接受范圍內(nèi)。

6.2.10 空載確認：確認系統(tǒng)在空載情況下運行穩(wěn)定。首先檢查減速機的油位是否在規(guī)定的范圍之內(nèi)。點動電源開關(guān)，檢查攪拌的運行方向后關(guān)閉。向罐內(nèi)加入一定量的純化水，淹沒攪拌的位置即可。打開電源開關(guān)，運行10min后，關(guān)閉電源。檢查攪拌器是否順時針轉(zhuǎn)動，轉(zhuǎn)動有無異常聲響，電機電源控制按鈕是否靈敏有效，減速機有無異常聲響和振動，減速機運行過程是否漏油等。

6.2.11 負載確認：確認系統(tǒng)在負載的情況下的運行是否正常。對攪拌轉(zhuǎn)速和設定轉(zhuǎn)速的一致性進行確認。確認設備在負載情況下運行穩(wěn)定，無異常噪音，運行參數(shù)符合URS要求。

6.2.12 排盡確認：確認系統(tǒng)能夠完全排空。打開罐底閥將罐內(nèi)負載時的注射水排凈，同時打開管路排空將管路中的注射水排盡。確認罐內(nèi)和管路能夠完全排空。

6.2.13 加熱冷卻系統(tǒng)確認：確認加熱冷卻系統(tǒng)的運行正常。將罐內(nèi)加入工藝要求液位的注射水。加熱配制罐的罐體到工藝要求的所需溫度，然后打開冷卻循環(huán)。要求升溫溫差和降溫溫差均符合URS要求。

七、性能確認（PQ）

性能確認方案的目的是提供文件證據(jù)證明配制系統(tǒng)能基于批準的工藝方法和產(chǎn)品標準，作為組合或分別進行有效的重復的運行。性能測試應在真實生產(chǎn)條件或模擬生產(chǎn)條件下進行，應收集確認數(shù)據(jù)并記錄在附件的測試報告上。性能確認是正式測試的后步驟，以及確認需求矩陣中識別為進行性能確認測試的系統(tǒng)正式運行前正確性能的文件證據(jù)。當終性能確認報告批準后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)

操作或用于工藝驗證。

7.1 配制系統(tǒng)性能確認需要的文件

7.1.1 由質(zhì)量部門批準的性能確認方案。

7.1.2 供應商提供的功能設計說明、系統(tǒng)操作維護手冊。

7.1.3 系統(tǒng)操作維護標準規(guī)程。

7.1.4 系統(tǒng)安裝確認記錄及偏差報告；系統(tǒng)運行確認記錄及偏差報告。

7.2 配制系統(tǒng)性能確認一般包括以下內(nèi)容。

7.2.1 系統(tǒng)標準操作規(guī)程的確認：系統(tǒng)標準操作規(guī)程（包含使用、維護和消毒、滅菌標準操作規(guī)程）在性能確認開始時，文件名稱、編號、版本號、發(fā)布日期正確，且已經(jīng)生效。

7.2.2 檢測儀器的校準：對PQ測試中需要使用的測試儀器進行檢查，確認測試儀器在校準有效期內(nèi)。

7.2.3 緩沖液及產(chǎn)品配制性能確認：確認配制系統(tǒng)及其附屬設施指標可以滿足產(chǎn)品配制工序中對各項性能參數(shù)的運行要求，確認各項性能參數(shù)的符合性。按照緩沖液配制工藝規(guī)程，在配制系統(tǒng)中進行常規(guī)批量緩沖液的配制。按照工藝要求的投料量依次加入物料?？刂七^程溫度、攪拌轉(zhuǎn)速和配制時間等工藝參數(shù)。使用潔凈取樣器取樣，分別在每批配制過程完成后取樣。分別在液面下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%時取樣。將樣品貼好狀態(tài)標識，標明樣品信息送QC進行檢驗。檢驗結(jié)果附于驗證報告中。連續(xù)進行三次測試。

7.2.4 設備運轉(zhuǎn)狀態(tài)確認：確認系統(tǒng)在負載情況下運行穩(wěn)定，無異常噪聲，運行參數(shù)符合URS要求。按照緩沖液配制工藝規(guī)程，在配制系統(tǒng)中進行常規(guī)批量緩沖液的配制。將變頻器的頻率設定至50Hz,時間分別設置為20min,使用轉(zhuǎn)速儀測定不同頻率下的攪拌轉(zhuǎn)速以及使用秒表記錄攪拌時間。使用聲級計在1m遠的距離測量設備的噪聲。使用紅外測溫儀測量運行開始和結(jié)束時的電機、減速機和機械密封溫度。連續(xù)進行3次測試。

7.2.5 參數(shù)波動確認：確認系統(tǒng)設定體積和實際體積的偏差范圍符合要求。在控制面板中輸入設定注入注射用水體積，運行，記錄液位計數(shù)值。連續(xù)進行三次測試。

7.2.6 SIP性能確認：按照標準操作程序執(zhí)行SIP程序。在適當?shù)奈恢梅胖蒙镏甘緞?，通過培養(yǎng)基顏色變化來反應嗜熱脂肪芽孢桿菌是否存活，從而判斷滅菌生物監(jiān)測結(jié)果，連續(xù)進行3次測試。確認SIP滅菌的性能。確認過濾器滅菌后的完整性。

7.2.7 CIP性能確認：按照標準操作程序執(zhí)行CIP程序。分別準備TOC、電導率儀、pH計和微生物取樣瓶，打開清洗后的罐底閥門，依次取微生物樣品、TOC樣品、電導率樣品、pH樣品，將樣品送至QC實驗室檢測。連續(xù)進行3次測試。本測試確認CIP的性能。

八、再驗證

配制系統(tǒng)遇到以下情況需進行再驗證，可以是部分測試項目的局部驗證。

8.1 系統(tǒng)關(guān)鍵設備、部件、使用點更換及變更等。

8.2 系統(tǒng)長時間停機后重新啟動。

8.3 系統(tǒng)運行過程中出現(xiàn)重大性能偏差，維護后重新啟用。

九、驗證總結(jié)報告

配制/CIP/SIP系統(tǒng)所有的驗證活動完成后需要完成驗證總結(jié)報告，該報告是一個對所有驗證方案內(nèi)提到的與驗證活動相關(guān)的驗證工作的詳細總結(jié)。驗證報告通過對所有的驗證活動進行總結(jié)，對驗證過程和結(jié)論有清晰的理解。驗證報告包括但不限于以下內(nèi)容。

9.1 設計確認總結(jié)：描述設計確認的主要結(jié)論，記錄其中同驗證方案不一致內(nèi)容。

9.2 安裝確認總結(jié)：描述安裝確認的主要結(jié)論，記錄其中同驗證方案不一致內(nèi)容。

9.3 運行確認總結(jié)：描述運行確認的主要結(jié)論，記錄其中同驗證方案不一致內(nèi)容。

9.4 性能確認總結(jié)：描述性能確認的主要結(jié)論，記錄其中同驗證方案不一致內(nèi)容。如涉及驗證批次的放行必須遵守在性能確認中定義的放行方法，驗證批次要在性能確認報告批準后才能放行。

9.5 未完成的工作：列出在驗證方案里規(guī)定但沒有完成的工作。這些工作必須是有微小的或沒有GMP相關(guān)性的。應列出對所有未完成的工作的完成計劃和這些未完成工作對目前驗證結(jié)論沒有影響的理由。

9.6 偏差和變更情況：列出在執(zhí)行驗證方案過程中所發(fā)生的所有偏差和變更情況，并且總結(jié)這些偏差和變更是否已經(jīng)關(guān)閉。

十、驗證狀態(tài)維護

配制/CIP/SIP系統(tǒng)的驗證狀態(tài)維護對于設備、工藝或系統(tǒng)始終處于&ldquo;驗證的&rdquo;和&ldquo;受控的&rdquo;狀態(tài)是非常關(guān)鍵的，同樣也是GMP所要求的，必須通過采用有效的變更控制和支持性程序來維護系統(tǒng)的驗證狀態(tài)，此過程將通過GMP程序和規(guī)程來實現(xiàn)。所涉及到的主要程序包含與變更控制、校準、預防性維護和培訓等相關(guān)的已批準規(guī)程。制訂和使用這些規(guī)程的目的是為了保持工廠長期持續(xù)地符合GMP要求。應定期對這些規(guī)程進行審查和更新，應有相關(guān)的控制體系保證所有的設備/系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)。驗證狀態(tài)的維護是驗證的持續(xù)過程。

配制/CIP/SIP系統(tǒng)風險管理

一、風險管理流程

風險管理流程是指質(zhì)量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程，包含危害的確認，以及這些危害相關(guān)風險的分析和評估。

隨著當今企業(yè)內(nèi)外部風險環(huán)境的日趨復雜，風險管理技術(shù)的不斷提高，以及國際組織及各國風險管理協(xié)會的大力推動，有效的風險評估已成為一個企業(yè)能夠良好經(jīng)營及發(fā)展的前提。中國GMP2010年版將質(zhì)量風險管理（QRM) 作為質(zhì)量管理中的單獨一節(jié)進行了要求，具體內(nèi)容如下:

&ldquo;第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。&rdquo;

在配制系統(tǒng)中，為管理已確認的風險與確定每一生產(chǎn)周期階段活動的嚴密性和范圍，應選擇恰當?shù)娘L險管理流程并在整個生命周期中貫徹實施。通過風險評估的方法消除或降低某系統(tǒng)或設備對產(chǎn)品質(zhì)量和人員安全的危害，采取一定的措施，使存在的風險降到可接受的水平。風險管理流程主要包含風險識別、風險分析和風險評估。

二、風險識別

風險識別主要是指了解系統(tǒng)或設備的工藝流程，識別可能出現(xiàn)的風險、產(chǎn)生的原因以及帶來的影響。企業(yè)可以根據(jù)系統(tǒng)影響性評估的方法來確定風險識別的范圍，一般通過評估將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)以及無影響系統(tǒng)。配制系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響，因此，配制系統(tǒng)屬于直接影響系統(tǒng)，該系統(tǒng)設計和實施既要符合GEP要求，又要服從確認管理規(guī)范。風險識別的方法主要有流程圖、因果關(guān)系圖（又稱&ldquo;頭腦風暴法&rdquo;）、故障模式效應分析、故障樹分析、危害分析與關(guān)鍵控制點等。

三、風險分析

風險分析是指對已識別的風險及其問題進行分析，進而確認將會出現(xiàn)問題的可能性有多大，出現(xiàn)的問題能否被及時地發(fā)現(xiàn)以及造成的后果有多大。通過分析每個風險的嚴重性以及發(fā)生的可能性，對風險進行深入的描述，然后在風險評估中綜合上述因素確認該風險的等級。進行風險分析時，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴重性，主要工具包含非正式管理工具和正式管理工具。

非正式管理工具以歷史數(shù)據(jù)為基礎進行風險分析，如產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析、偏差處理、糾正與預防措施（Corrective action Preventive action, CAPA)等。

正式管理工具是指在足夠數(shù)量的基礎數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險管理，主要應用于生產(chǎn)過程控制、廠房設備設施的驗證、生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定等可量化的過程中。

四、風險評估

風險評估是指根據(jù)給定的風險標準對所識別和分析的風險進行比較與判別，從考慮風險的嚴重程度和發(fā)生的可能性進行風險管理。

風險評估的目的是確定一個組分中相關(guān)的所有可能的危害和排名，圖16.3是目前常用的一種風險評估方法。

風險評估有助于企業(yè)把注意力集中在公司容易受到危害的方面。這應該和風險容忍度聯(lián)系起來考慮。不同的企業(yè)有著不同的風險優(yōu)先級和風險容忍度，因為不同的企業(yè)有不同的產(chǎn)品和不同的法規(guī)要求。應注意，如果詳細設計發(fā)生了變更，必須重新按照風險評估的方法對系統(tǒng)、功能和部件進行關(guān)鍵性評估。